急性炎症性疾病早期诊断的新指标——TREM-1
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2010-7-6 18:51:40
近年来髓系细胞触发受体21 作为新近发现的诊断炎症性疾病的重要标志物显示出良好的应用前景。笔者将对TREM21的特点、临床意义作一综述。1 生化特点
2000年，Bouchon鉴定出人体TREM21是一个30ku的糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，和TREM22组成了TREM家族的主要成员，其编码基因位于人第6号染色体，在髓系细
胞上表达。TREM21选择性地表达于中性粒细胞和一部分单核细胞 ，对干细胞向单核细胞转变有帮助[ 1 ]。
Bleharski研究发现单核细胞上活化的TREM21 在早期通过参与免疫反应来帮助宿主抵抗微生物的侵犯。它能诱使几种炎性因子和化学因子如肿瘤坏死因子2a 、白介素- 8 和单核细胞趋化蛋白21 的生成。而且， TREM21可激活中性粒细胞脱颗粒，诱发Ca2 +转运并使细胞表面信号相关激酶1， 2 和磷脂酶C酪氨酸磷酸化， TREM21连同跨膜受体分子DAP12共同调节该活化过程，导
致炎症反应增大[ 2 ]。最近研究表明TREM21放大了Toll2like触发受体抵抗微生物的侵入性反应，在抗细菌和真菌感染的反应中，加强了促炎症因子的分泌。因此阻断TREM21可能会减少炎症反应，并增加由细菌感染引起全身炎症反应综合征患者的存活率[ 3 ]。故TREM21在调节中性白细胞和单核细胞的激活过程及炎症反应中处于较重要的地位[ 4 ]。
实验证实微生物的炎症反应可以通过TREM21的调节放大。感染细菌的人体组织渗出的中性粒细胞和单核细胞上， TREM21激活受体高水平表达[ 5 ]。由脂多糖诱导所致休克的小鼠和细菌所致的脓毒血症患者，在其腹膜的中性粒细胞上TREM21的表达也有上调。显然，阻断TREM21有可能帮助抵抗LPS所致休克的发生。2 与其他炎症性指标比较
微生物定量培养，是感染性疾病诊断的最特异性的工具，但普通细菌培养至少需要24～48 h，在结果回报前经验性用药会导致耐药菌株的出现和不必要的抗菌素的使用，延
误了早期诊断和适时的治疗。故许多人在生物标记物的研究上下功夫，以便快速诊断。
血清C2反应蛋白 、降钙素原 、血沉及白细胞等一系列指标，由于其受多种因素影响，缺乏特异性，对于细菌、真菌及病毒感染的判定性不强，测定结果不令人满意，只可作为感染的参考项目。在Gibot对呼吸机相关肺炎的研究中也证实， CRP、PCT等炎性蛋白水平在肺部感染和非感染患者中无显著差异，相反TREM21 则有较显著的差异性， TNF2α及白介素21β也有相同的变化趋势，但有较大的重叠面积，即特异性差， 敏感性不高。这些指标间相互比较， TREM21出现早，半衰期较CRP等短，与体内感染同步，更能反映其真实情况，而CRP等半衰期相对较长，在感染已得到相应控制后，仍处于高水平，故敏感性较低. TREM21在死亡组比存活组水平更显著。且它不受COPD， BAL 中炎性细胞的数量及病原菌的种类和其他临床和生物学特性影响。因此TREM21可作为一个较理想的感染性疾病诊断的判定指标[6 ]。3 感染性疾病
体外研究表明，在细胞外细菌的作用下， TREM21的表达会明显上调，同样细胞壁成分及真菌也会使其上调，但分枝杆菌无此作用[ 1， 7 ]。在脓疱病中，当中性粒细胞侵犯坏死皮肤时， TREM21表达显著增加。不仅在浸润的中性粒细胞上表达，而且在肉芽肿周围单核细胞起源的上皮样细胞上也有表达[ 3 ]。相反在非感染炎症性疾病如牛皮癣，溃疡性结肠炎，脉管炎，以及由分枝结核杆菌引起的肉芽肿性炎症或异物肉芽肿中TREM21却是低表达[ 1， 5 ]。
3. 1 肺炎
Richeldi L通过获取社区获得性肺炎、结核病及肺间质性疾病患者的支气管肺泡灌洗标本，做了检测TREM21的相关研究，证实TREM21可在肺泡巨噬细胞和非肺淋巴细胞上表达，在细菌感染性肺炎中的表达明显超过结核及肺间质性疾病中的表达，而在外周血中性粒细胞上， TREM21的表达在以上所列举疾病中却没有差异。也是细胞
外和细胞内病原菌对诱发TREM21的表达影响不同。通过BAL标本，可观察到，由细胞外细菌引起的肺炎， TREM21在中性粒细胞上高度表达，而在活动性肺结核或非感染性肺间质性疾病中，其细胞上不表达。即急性肺感染等炎症性疾病 ， TREM21可能起关键的作用，它和微生物生成物可产生协同作用，通过不同的途径放大炎症反应。而对于分枝杆菌的感染是一个慢性过程，则无此作用[ 8 ]。
Richeldi L. 的研究证明， TREM21在肺中浸润性炎症细胞上的表达，是一个有价值的诊断标记物，其表达也可在其他类型的感染性肺部疾病中分析研究，如非典型肺炎。
3. 2 呼吸机相关肺炎
目前为止，对于呼吸机相关肺炎的诊断还没有金标准， 每种检查手段均存在各自的弊端。支气管肺泡灌洗，所获标本的微生物定量培养，被认为是VAP诊断的最特异性的工具，然而这种侵入性技术并不能被广泛使用。而且细菌培养会延迟诊断24～48 h，这样将导致不必要的抗菌素的使用， 以及对于不存在感染性疾病的患者经验性广普抗菌素的应用都是有弊无利的。与临床或实验室指标相比， TREM21对细菌真菌性肺炎诊断的敏感性为98%，特异性是90%，在快速、准确诊断VAP方面具有良好的应用前景。由于TREM21有短期的细胞内浓度， Gibbet通过获取使用呼吸机辅助呼吸患者的
BAL液体标本，用简单的免疫印迹技术，证明在肺炎患者中， s2TREM21被释放到支气管肺泡液中，可作为肺炎早期诊断标记物，敏感性是98%。BAL中， s2TREM21水平和其他临床或者生物学变量没有联系，是一个高特异性指标。用多元回归分析证明， TREM21在支气管肺泡液中出现是肺炎最好的指示剂。故支气管肺泡液中sTREM21的快速发现能帮助医生将细菌或真菌感染的肺炎患者与非肺炎患者区分开，使呼吸机相关肺炎的诊断更加准确[ 6 ]。4 结语
TREM21与细菌感染的严重程度相关，是反映感染的一个新指标。临床资料研究表明，血浆或痰液中TREM21浓度升高与炎症反应密切相关;检测其浓度能够为感染性疾病的诊断提供更多。对于VAP，联合检测TREM21和肺部感染评分及其他的技术手段，有可能为其诊断和鉴别诊断及预后评估提供基础。随着对TREM21不断深入的了解，它将会在临床工作中发挥越来越大的作用。[参考文献]
[ 1 ] Bouchon A， Dietrich J， Colonna M. Cutting edge: Inflammatory
responses can be triggered by TREM21， a novel recep tor exp ressed
on neutrophils and monocytes[ J ]. J Immunol， 2000， 164: 49912
4995.
[ 2 ] Bleharski JR， KiesslerV， Buonsanti C， et al. A role for triggering
recep tor exp ressed on myeloid cells21 in host defense during the
early2induced and adap tive phases of the immune response [ J ]. J
Immunol， 2003， 170: 381223818.
[ 3 ] Colonna M， Facchetti F. TREM21: a new p layer in acute inflammatory responses
[ J ]. J Infect Dis， 2003， 187: S3972S401.
[ 4 ] Nochi H， AokiN， Oikawa K， et al. Modulation of hepatic granulo2
matous responses by transgene exp ression of DAP12 or TREM212Ig
molecules[ J ]. Am J Pathol， 2003， 162: 119121201.
[ 5 ] Bouchon A， Facchetti F， Welgand MA， et al. TREM21 amp lifies
inflammation and is a crucialmediator of sep tic shock[ J ]. Nature，
2001， 410: 110321107.
[ 6 ] Gibot S， CravoisyA， LevyB， et al. Soluble triggering recep tor ex2
p ressed on myeloid cells and the diagnosis of pneumonia [ J ]. N
Engl J Med， 2004， 350: 4512458.
[ 7 ] Bleharski JR， KiesslerV， Buonsanti C， et al. A role for triggering
recep tor exp ressed on myeloid cells21 in host defense during the
early2induced and adap tive phases of the immune response [ J ]. J
Immunol， 2003， 170: 381223818.
[ 8 ] Richeldi L， Mariani M， Losi M， et al. Triggering recep tor ex2
p ressed on myeloid cell : role in the diagnosis of lung infections
[ J ]. Eur Resp ir J， 2004， 24: 2472250.
2000年，Bouchon鉴定出人体TREM21是一个30ku的糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，和TREM22组成了TREM家族的主要成员，其编码基因位于人第6号染色体，在髓系细
胞上表达。TREM21选择性地表达于中性粒细胞和一部分单核细胞 ，对干细胞向单核细胞转变有帮助[ 1 ]。
Bleharski研究发现单核细胞上活化的TREM21 在早期通过参与免疫反应来帮助宿主抵抗微生物的侵犯。它能诱使几种炎性因子和化学因子如肿瘤坏死因子2a 、白介素- 8 和单核细胞趋化蛋白21 的生成。而且， TREM21可激活中性粒细胞脱颗粒，诱发Ca2 +转运并使细胞表面信号相关激酶1， 2 和磷脂酶C酪氨酸磷酸化， TREM21连同跨膜受体分子DAP12共同调节该活化过程，导
致炎症反应增大[ 2 ]。最近研究表明TREM21放大了Toll2like触发受体抵抗微生物的侵入性反应，在抗细菌和真菌感染的反应中，加强了促炎症因子的分泌。因此阻断TREM21可能会减少炎症反应，并增加由细菌感染引起全身炎症反应综合征患者的存活率[ 3 ]。故TREM21在调节中性白细胞和单核细胞的激活过程及炎症反应中处于较重要的地位[ 4 ]。
实验证实微生物的炎症反应可以通过TREM21的调节放大。感染细菌的人体组织渗出的中性粒细胞和单核细胞上， TREM21激活受体高水平表达[ 5 ]。由脂多糖诱导所致休克的小鼠和细菌所致的脓毒血症患者，在其腹膜的中性粒细胞上TREM21的表达也有上调。显然，阻断TREM21有可能帮助抵抗LPS所致休克的发生。2 与其他炎症性指标比较
微生物定量培养，是感染性疾病诊断的最特异性的工具，但普通细菌培养至少需要24～48 h，在结果回报前经验性用药会导致耐药菌株的出现和不必要的抗菌素的使用，延
误了早期诊断和适时的治疗。故许多人在生物标记物的研究上下功夫，以便快速诊断。
血清C2反应蛋白 、降钙素原 、血沉及白细胞等一系列指标，由于其受多种因素影响，缺乏特异性，对于细菌、真菌及病毒感染的判定性不强，测定结果不令人满意，只可作为感染的参考项目。在Gibot对呼吸机相关肺炎的研究中也证实， CRP、PCT等炎性蛋白水平在肺部感染和非感染患者中无显著差异，相反TREM21 则有较显著的差异性， TNF2α及白介素21β也有相同的变化趋势，但有较大的重叠面积，即特异性差， 敏感性不高。这些指标间相互比较， TREM21出现早，半衰期较CRP等短，与体内感染同步，更能反映其真实情况，而CRP等半衰期相对较长，在感染已得到相应控制后，仍处于高水平，故敏感性较低. TREM21在死亡组比存活组水平更显著。且它不受COPD， BAL 中炎性细胞的数量及病原菌的种类和其他临床和生物学特性影响。因此TREM21可作为一个较理想的感染性疾病诊断的判定指标[6 ]。3 感染性疾病
体外研究表明，在细胞外细菌的作用下， TREM21的表达会明显上调，同样细胞壁成分及真菌也会使其上调，但分枝杆菌无此作用[ 1， 7 ]。在脓疱病中，当中性粒细胞侵犯坏死皮肤时， TREM21表达显著增加。不仅在浸润的中性粒细胞上表达，而且在肉芽肿周围单核细胞起源的上皮样细胞上也有表达[ 3 ]。相反在非感染炎症性疾病如牛皮癣，溃疡性结肠炎，脉管炎，以及由分枝结核杆菌引起的肉芽肿性炎症或异物肉芽肿中TREM21却是低表达[ 1， 5 ]。
3. 1 肺炎
Richeldi L通过获取社区获得性肺炎、结核病及肺间质性疾病患者的支气管肺泡灌洗标本，做了检测TREM21的相关研究，证实TREM21可在肺泡巨噬细胞和非肺淋巴细胞上表达，在细菌感染性肺炎中的表达明显超过结核及肺间质性疾病中的表达，而在外周血中性粒细胞上， TREM21的表达在以上所列举疾病中却没有差异。也是细胞
外和细胞内病原菌对诱发TREM21的表达影响不同。通过BAL标本，可观察到，由细胞外细菌引起的肺炎， TREM21在中性粒细胞上高度表达，而在活动性肺结核或非感染性肺间质性疾病中，其细胞上不表达。即急性肺感染等炎症性疾病 ， TREM21可能起关键的作用，它和微生物生成物可产生协同作用，通过不同的途径放大炎症反应。而对于分枝杆菌的感染是一个慢性过程，则无此作用[ 8 ]。
Richeldi L. 的研究证明， TREM21在肺中浸润性炎症细胞上的表达，是一个有价值的诊断标记物，其表达也可在其他类型的感染性肺部疾病中分析研究，如非典型肺炎。
3. 2 呼吸机相关肺炎
目前为止，对于呼吸机相关肺炎的诊断还没有金标准， 每种检查手段均存在各自的弊端。支气管肺泡灌洗，所获标本的微生物定量培养，被认为是VAP诊断的最特异性的工具，然而这种侵入性技术并不能被广泛使用。而且细菌培养会延迟诊断24～48 h，这样将导致不必要的抗菌素的使用， 以及对于不存在感染性疾病的患者经验性广普抗菌素的应用都是有弊无利的。与临床或实验室指标相比， TREM21对细菌真菌性肺炎诊断的敏感性为98%，特异性是90%，在快速、准确诊断VAP方面具有良好的应用前景。由于TREM21有短期的细胞内浓度， Gibbet通过获取使用呼吸机辅助呼吸患者的
BAL液体标本，用简单的免疫印迹技术，证明在肺炎患者中， s2TREM21被释放到支气管肺泡液中，可作为肺炎早期诊断标记物，敏感性是98%。BAL中， s2TREM21水平和其他临床或者生物学变量没有联系，是一个高特异性指标。用多元回归分析证明， TREM21在支气管肺泡液中出现是肺炎最好的指示剂。故支气管肺泡液中sTREM21的快速发现能帮助医生将细菌或真菌感染的肺炎患者与非肺炎患者区分开，使呼吸机相关肺炎的诊断更加准确[ 6 ]。4 结语
TREM21与细菌感染的严重程度相关，是反映感染的一个新指标。临床资料研究表明，血浆或痰液中TREM21浓度升高与炎症反应密切相关;检测其浓度能够为感染性疾病的诊断提供更多。对于VAP，联合检测TREM21和肺部感染评分及其他的技术手段，有可能为其诊断和鉴别诊断及预后评估提供基础。随着对TREM21不断深入的了解，它将会在临床工作中发挥越来越大的作用。[参考文献]
[ 1 ] Bouchon A， Dietrich J， Colonna M. Cutting edge: Inflammatory
responses can be triggered by TREM21， a novel recep tor exp ressed
on neutrophils and monocytes[ J ]. J Immunol， 2000， 164: 49912
4995.
[ 2 ] Bleharski JR， KiesslerV， Buonsanti C， et al. A role for triggering
recep tor exp ressed on myeloid cells21 in host defense during the
early2induced and adap tive phases of the immune response [ J ]. J
Immunol， 2003， 170: 381223818.
[ 3 ] Colonna M， Facchetti F. TREM21: a new p layer in acute inflammatory responses
[ J ]. J Infect Dis， 2003， 187: S3972S401.
[ 4 ] Nochi H， AokiN， Oikawa K， et al. Modulation of hepatic granulo2
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molecules[ J ]. Am J Pathol， 2003， 162: 119121201.
[ 5 ] Bouchon A， Facchetti F， Welgand MA， et al. TREM21 amp lifies
inflammation and is a crucialmediator of sep tic shock[ J ]. Nature，
2001， 410: 110321107.
[ 6 ] Gibot S， CravoisyA， LevyB， et al. Soluble triggering recep tor ex2
p ressed on myeloid cells and the diagnosis of pneumonia [ J ]. N
Engl J Med， 2004， 350: 4512458.
[ 7 ] Bleharski JR， KiesslerV， Buonsanti C， et al. A role for triggering
recep tor exp ressed on myeloid cells21 in host defense during the
early2induced and adap tive phases of the immune response [ J ]. J
Immunol， 2003， 170: 381223818.
[ 8 ] Richeldi L， Mariani M， Losi M， et al. Triggering recep tor ex2
p ressed on myeloid cell : role in the diagnosis of lung infections
[ J ]. Eur Resp ir J， 2004， 24: 2472250.